Una investigación multicéntrica desarrollada por el centro de investigación biomédica de Navarrabiomed (Pamplona, Navarra), el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant, Comunidad Valenciana) y el IRB Barcelona (Barcelona, Cataluña) demuestra que la aplicación de ranolazina, un fármaco empleado actualmente en afecciones cardíacas, mejora en ratones la eficacia de las actuales terapias para el tratamiento del melanoma.

La revista Nature Metabolism ha publicado los resultados del estudio que ofrece una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100 000 habitantes.

La utilización del fármaco ranolazina, aprobado para uso en humanos y que ya se está administrando en la práctica clínica para tratar la angina crónica, favorecería el desarrollo de futuros ensayos clínicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.

Evitar las resistencias

Los pacientes con melanoma en la mayoría de los casos responden bien a las terapias dirigidas contra uno de los genes claves en la progresión tumoral: el gen BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencias a estas terapias y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clínicos sugieren que estos pacientes responden peor a inmunoterapia.  

Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF y se ha demostrado la acción de la ranolazina para ralentizar la progresión tumoral.

Lo que es aún importante es que la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral.

Estudio multicéntrico 

La investigación ha sido coordinada desde Navarrabiomed por Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz. Se ha desarrollado en colaboración con el Instituto de Neurociencias (centro mixto del CSIC y Universidad Miguel Hernández), junto investigadores del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad, así como con el IRB Barcelona. 

Desde Navarrabiomed se diseñó el trabajo de investigación, así como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma.

“Este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clínico de estas combinaciones en pacientes, así como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello tenemos que entender mejor como actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmune”, señala Arozarena.

En el Instituto de Neurociencias se desarrollaron los ensayos de inmunoterapia con ratones y el estudio de las células inmunes del microambiente tumoral.

“La inmunoterapia se ha consolidado como una estrategia terapéutica fundamental en melanoma y otros tipos de cáncer. A pesar de ello, numerosos pacientes no responden de manera óptima a estos tratamientos. Este trabajo muestra el impacto beneficioso de la combinación de ranolazina con inmunoterapia en modelos preclínicos de melanoma, lo que respalda su posible aplicación en pacientes”, destaca Berta Sánchez-Laorden.

En tanto, en el IRB Barcelona se llevaron a cabo los análisis de secuenciación de RNA de célula individual, que han permitido conocer en detalle el efecto de la ranolazina en el estado metabólico de las células tumorales. 

“Sospechábamos que el metabolismo de ácidos grasos era crucial en las formas más agresivas de melanoma, pero poder confirmarlo con un fármaco ya aprobado para su uso en humanos  resulta muy relevante», afirma Aznar Benitah, quien espera que «estos resultados puedan ser la vía para cambiar la práctica clínica”.

Incidencia

En el año 2022, se diagnosticaron en España 7 500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4 % del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar solo el 10 % de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90 % de las muertes asociadas a tumores cutáneos.

Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con melanoma, pero todavía un 50 % de los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes mejorando su respuesta clínica.

Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el gobierno de Navarra, el Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance, entre otros.

Referencia:

Redondo-Muñoz M, et al. «Metabolic rewiring induced by ranolazine improves melanoma responses to targeted therapy and immunotherapy». Nature Metabolism (2023)