Un análisis genómico del cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo ha desvelado que la mayoría de estos tumores surgen de la acumulación de mutaciones provocadas por procesos naturales del organismo.

El estudio, que describe por primera vez tres subtipos moleculares de esta patología en personas que nunca han fumado, ha sido realizado por un equipo internacional liderado por investigadores del National Cancer Institute (EEUU), y ha contado con la participación del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, liderado por Núria López-Bigas.

Cada año, más de 2 millones de personas en todo el mundo son diagnosticadas de cáncer de pulmón.

Las conclusiones derivadas ayudarán a desvelar el misterio sobre cómo aparece el cáncer de pulmón en personas que no han fumado nunca y orientará en el desarrollo de tratamientos clínicos más precisos.

“Lo que estamos viendo es que hay diferentes subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores con características moleculares y procesos evolutivos distintos y, en el futuro, es posible que desarrollemos diferentes tratamientos basados en estos subtipos”, explica la epidemióloga María Teresa Landi, investigadora del Instituto Nacional del Cáncer (EE UU) y una de las firmantes del artículo.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con los tumores en el mundo, y cada año más de 2 millones de personas son diagnosticadas con la enfermedad.

La mayoría de las personas que desarrolla cáncer de pulmón tiene antecedentes de tabaquismo, pero entre el 10 y el 20 % de ellas nunca ha fumado. Este hecho ocurre con más frecuencia en las mujeres y a una edad más temprana que se produce la patología en los fumadores.

Los factores de riesgo ambientales o haber padecido enfermedades pulmonares con anterioridad pueden explicar algunos tipos de cáncer de pulmón entre no fumadores, pero los científicos aún no saben qué ocasiona la mayoría de estos tipos de tumor

Los factores de riesgo ambientales –como la exposición al humo de tabaco, el radón, la contaminación del aire y el asbesto– o haber padecido enfermedades pulmonares con anterioridad pueden explicar algunos tipos de cáncer de pulmón entre no fumadores, pero los científicos aún no saben qué ocasiona la mayoría de estos tipos de tumor.

En este gran estudio epidemiológico, cuyos resultados han sido publicados en Nature Genetics, los investigadores han utilizado la secuenciación del genoma completo para caracterizar los cambios genómicos en el tejido tumoral y el tejido normal emparejado de una muestra de 232 personas no fumadoras, predominantemente de ascendencia europea, a quienes se había diagnosticado cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Los tumores incluían 189 adenocarcinomas –el tipo más común de cáncer de pulmón–, 36 carcinoides y otros siete tumores de varios tipos. Los pacientes aún no se habían sometido a tratamiento.

Mutaciones asociadas a procesos endógenos

Los investigadores analizaron los genomas tumorales en busca de firmas mutacionales –patrones de mutaciones asociadas con procesos mutacionales específicos, como daños por actividades naturales en el cuerpo (reparación defectuosa del ADN o estrés oxidativo) o por exposición a carcinógenos–, que actúan como el archivo de actividades de un tumor que dan pistas sobre qué ocasionó el desarrollo del cáncer.

La mayoría de los genomas tumorales de las personas que nunca fumaron tenían firmas mutacionales asociadas con daños en procesos endógenos

Actualmente existe un catálogo de firmas mutacionales conocidas, aunque de algunas firmas no se conoce su causa.

En este estudio, los investigadores han descubierto que la mayoría de los genomas tumorales de las personas que nunca fumaron tenían firmas mutacionales asociadas con daños en procesos endógenos, es decir, procesos naturales que tienen lugar en el cuerpo.

Como el estudio se limitó a personas que nunca habían fumado, los investigadores no han encontrado ninguna firma mutacional asociada previamente al tabaquismo. Tampoco han hallado esas firmas entre los 62 pacientes que habían estado expuestos al humo del tabaco ambiental.

Sin embargo, Landi advierte que necesitan “un tamaño de muestra más grande, con información detallada sobre la exposición, para estudiar realmente el impacto del tabaquismo pasivo en el desarrollo del cáncer de pulmón entre las personas que nunca han fumado”.

Tres nuevos subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores

Los análisis genómicos también han revelado tres nuevos subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores, a los cuales los investigadores asignaron nombres musicales en función de su nivel de `ruido´ –del número de cambios genómicos– de sus tumores.

El subtipo predominante, `piano´, es el que tenía la menor cantidad de mutaciones y parecía estar asociado con la activación de células progenitoras, que participan en la creación de nuevas células. Este crece muy lentamente durante muchos años, y es difícil de tratar porque puede tener muchas mutaciones conductoras diferentes.

El subtipo `mezzo-forte´ mostraba cambios cromosómicos específicos, así como mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento EGFR, que comúnmente se altera en el cáncer de pulmón, y mostró un crecimiento tumoral más rápido.

El subtipo `fuerte´ mostraba una duplicación del genoma completo: un cambio genómico que se observa a menudo en el cáncer de pulmón de fumadores. Este subtipo de tumor también crece rápidamente.

Necesitamos un tamaño de muestra más grande, con información detallada sobre la exposición, para estudiar realmente el impacto del tabaquismo pasivo en el desarrollo del cáncer de pulmón entre las personas que nunca han fumadoMaría Teresa Landi (NCI)

“Estamos empezando a comprender cómo evolucionan estos tumores”, afirma Landi. “Este análisis muestra que hay heterogeneidad o diversidad en el cáncer de pulmón en las personas que nunca han fumado”.

“El subtipo `piano´ de crecimiento lento podría brindar a los médicos una ventana para detectar estos tumores antes, cuando son menos difíciles de tratar. Por el contrario, los otros presentan solo unas pocas mutaciones impulsoras importantes, lo que sugiere que podrían identificarse mediante una sola biopsia y podrían beneficiarse de tratamientos dirigidos”, mantiene.

Los futuros pasos serán estudiar a personas de orígenes étnicos y ubicaciones geográficas distintas, y cuyo historial de exposición a los factores de riesgo de cáncer de pulmón esté bien descrito.

Stephen J. Chanock, director de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer del NCI, concluye: “Esperamos que esta investigación sobre las características de los tumores genómicos desbloquee nuevas vías de descubrimiento para múltiples tipos de cáncer”.