Traducción de Olga Suriel para la Comunidad Ojalá. Tomado de Science News. 1 de julio de 2021.

Aparte de realizar un ensayo clínico controlado con placebo que dure muchos meses y que involucre a decenas de miles de personas, ¿hay alguna forma de estar seguro de que una vacuna COVID-19 funcionará? Muchos investigadores sostienen que el éxito de varias vacunas ahora ampliamente utilizadas ofrece un atajo: simplemente mida la capacidad de una vacuna para provocar los llamados anticuerpos neutralizantes, que se unen al virus y evitan que ingrese a las células. Pero varios estudios recientes, el último publicado como preimpresión el 24 de junio, apuntan a otros «correlatos de protección»: anticuerpos «de unión», que se adhieren al virus pero no bloquean la entrada, y otro grupo de guerreros inmunes llamados células T.

Las decisiones sobre vacunas pronto dependerán de una mejor comprensión de estos actores de apoyo. Varias empresas están desarrollando actualizaciones de sus vacunas COVID-19 diseñadas para proteger contra nuevas variantes virales, y esperan que las agencias reguladoras no requieran que muestren eficacia en grandes ensayos clínicos, que no solo requieren mucho tiempo y son costosos, sino que también cada vez más éticamente tenso porque algunos de los participantes reciben un placebo a pesar de que ahora hay vacunas comprobadas disponibles.

Con un correlato establecido de protección, los ensayos pueden proporcionar una vacuna actualizada a un grupo mucho más pequeño de participantes y luego verificar si producen las respuestas inmunitarias reveladoras. (Así es como se aprueban las actualizaciones anuales de las vacunas contra la influenza).

Los funcionarios de salud también pueden recurrir a correlatos cuando consideran priorizar las vacunas COVID-19 existentes, autorizar nuevas combinaciones de «mezclar y combinar» o incluso cuando toman decisiones sobre vacunas completamente nuevas.

Pero encontrar correlatos sólidos ha sido un desafío. Durante los mega ensayos que llevaron a la autorización de las vacunas COVID-19, los investigadores monitorearon las respuestas de los anticuerpos y trataron de correlacionarlas con sus probabilidades de que los participantes se enfermaran.

Sin embargo, diferentes ensayos utilizaron diferentes ensayos de anticuerpos y diferentes definiciones de COVID-19 leve, el principal criterio de valoración de los ensayos. “Es anarquía porque siempre ha sido anarquía”, dice John Moore, inmunólogo de Weill Cornell Medicine. «Se trata de diferentes laboratorios académicos y diferentes empresas, y las empresas tienden a no hablarse entre sí».

Muchos ensayos también carecieron del poder estadístico para medir la protección contra la hospitalización y la muerte, posiblemente la tarea más importante de una vacuna COVID-19. Y pocos ensayos incluso analizaron cuidadosamente las células T, que son mucho más engorrosas de medir.

Aun así, dos estudios, publicados por primera vez como preprints en marzo y aquí, confirmaron la predicción de Moore y muchos otros científicos de que los anticuerpos neutralizantes («neuts») juegan un papel clave. Para «normalizar» los diferentes ensayos, compararon los niveles de anticuerpos provocados por cada vacuna con los anticuerpos encontrados en personas que naturalmente se infectaron en el grupo placebo del ensayo.

En ambos análisis, las vacunas que desencadenaron niveles más altos de neutros que los que se ven típicamente en personas recuperadas ofrecieron la mejor protección, una fuerte evidencia de una correlación, dice Moore.

“Eso es un gran alivio para mí”, dice Penny Moore, viróloga del Servicio Nacional de Laboratorio de Salud en Sudáfrica, quien ayudó a medir las respuestas inmunitarias protectoras en diferentes ensayos de vacunas y estaba “realmente desconcertada” por los resultados. Pero ella y otros sospechosos de neutra están lejos de ser toda la historia. “Simplemente no puedo calcular por mi vida cuánto están contribuyendo [otras respuestas inmunitarias] y dónde están contribuyendo”, dice ella.

Durante las pruebas de eficacia de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) realizadas por la colaboración Pfizer-BioNTech y Moderna, por ejemplo, la primera inyección de ambas vacunas desencadenó niveles apenas mensurables de anticuerposneutralizantes, pero aún ofrecía una protección sustancial.

“Sugiere que hay más que anticuerpos neutralizantes aquí”, dice David Montefiori, inmunólogo de la Universidad de Duke que dirige un laboratorio que mide los resultados de un puñado de ensayos de vacunas COVID-19 patrocinados por el gobierno de EE. Las alarmas se dispararon solo después de la segunda inyección de ARNm, cuando la protección aumentó a más del 90%.

Las células T, que coordinan las células B que producen anticuerpos pero también eliminan las células infectadas cuando fallan los neutrales, parecen reforzar la defensa. En un estudio publicado en febrero que incluyó a 12 pacientes cuyo COVID-19 variaba de leve a fatal, un equipo dirigido por el inmunólogo Antonio Bertoletti de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Singapur de Duke informó que los pacientes que al principio tenían los niveles más altos de sistema inmunológico los mensajeros que ponen en acción a las células T —una forma indirecta, pero relativamente simple, de medir su presencia— tenían una enfermedad más leve porque eliminaban la infección más rápido. 

Penny Moore y sus colegas también encontraron apoyo para el papel de las células T. En un preimpreso del 11 de junio, informaron que el 96% de los participantes en un ensayo de eficacia de la vacuna COVID-19 producida por Johnson & Johnson (J&J) produjeron anticuerpos que neutralizaron una cepa viral desde principios de la pandemia, pero solo el 19% tenían anticuerpos que neutralizó la variante Beta, que está muy extendida en Sudáfrica y es famosa por esquivar los neutrales. Sin embargo, a pesar de la variante, la vacuna siguió protegiendo contra el COVID-19 moderado y grave.

«Creo que es completamente plausible … que las células T estén haciendo algo realmente útil aquí», dice Penny Moore. Un estudio de monos con esta vacuna, publicado en Nature el año pasado, también mostró que las células T contribuían sustancialmente al control del virus si los niveles neut no eran lo suficientemente altos para hacer el trabajo.

El sistema inmunológico descubre cómo utilizar todas las armas a su disposición.

ShaneCrotty, Instituto de Inmunología de La Jolla

La unión de anticuerpos también puede ser más importante de lo que suponían los investigadores. La preimpresión del 24 de junio, realizada por investigadores de la Universidad de Oxford, encontró que los altos niveles de neuts se correlacionaban con la protección del 80% lograda 28 días después de que los participantes en el Reino Unido recibieran dos inyecciones de la vacuna que el equipo desarrolló con AstraZeneca. Pero profundizar en los datos reveló que los anticuerpos de unión eran tan buenos como una correlación, si no mejor.

No está claro exactamente por qué, porque los anticuerpos de unión no bloquean directamente el proceso de infección. Una posibilidad es que hagan que el virus sea más susceptible a ser devorado por macrófagos u otras células que ingieren intrusos. Este mecanismo, llamado fagocitosis, protegió a los niños del COVID-19 severo, informó el inmunólogo Galit Alter del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard en Nature Medicine en marzo. Por otra parte, puede ser que los anticuerpos de unión se produzcan al mismo ritmo que los neut, pero a niveles más altos, y son simplemente un marcador sustituto.

El trabajo del virólogo ShaneCrotty y AlessandroSette del Instituto de Inmunología de La Jolla ha demostrado que las personas manejan el SARS-CoV-2 de manera más efectiva si tienen células T y anticuerpos trabajando en sincronía, como mostraron en un estudio de las reacciones inmunes de 24 Pacientes con COVID-19 cuya enfermedad varió de leve a fatal. “El sistema inmunológico descubre cómo usar todas las armas a su disposición”, dice Crotty.

Sudáfrica, que tiene menos del 1% de su población completamente vacunada en medio de una epidemia explosiva, ha mostrado los posibles peligros de hacer demasiado hincapié en los neuts. En febrero, el país abandonó la vacuna AstraZeneca-Oxford después de que tuviera una decepcionante eficacia del 22% contra una enfermedad leve en un ensayo grande.

Los análisis de probeta parecían respaldar la decisión: los anticuerpos activados por la vacuna tenían mucho menos poder neutralizante contra la variante Beta, que luego representaba casi todas las infecciones. Pero el estudio de Penny Moore sobre la vacuna J&J ha demostrado posteriormente que los niveles decepcionantes de anticuerpos neutralizantes no impiden que una vacuna brinde una buena protección contra enfermedades graves. “Nuestra obsesión por los neuts puede significar que perdimos una oportunidad aquí para AstraZeneca”, dice ella.

Otros científicos replican que tiene sentido usar neuts como un indicador para clasificar los poderes relativos de diferentes vacunas, pero reconocen que esto requerirá ensayos estandarizados. En la edición del 23 de junio de Vaccine, investigadores chinos publicaron estándares nacionales para los ensayos de neutralización del SARS-CoV-2. “Esta no ha sido la prioridad más importante, pero se convertirá en una si nos alejamos de los ensayos de fase 3”, dice John Moore.

Con el panorama aún confuso, los reguladores deben decidir si los correlatos de protección deberían ofrecer a los fabricantes de vacunas un atajo para llevar productos mejorados al mercado. Pfizer y Moderna están desarrollando candidatos de próxima generación diseñados para crear altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra la variante Beta, y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE UU (FDA) ha señalado que aceptará este correlato de protección para las decisiones de aprobación. “Aunque no consigamos el sustituto perfecto, podría mediar la protección parcial, eso podría ser suficiente”, dice Peter Gilbert, un bioestadístico que diseña ensayos clínicos en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson. «No necesitamos la perfección aquí».

Pero a Alter le preocupa que los reguladores que confían en los neuts puedan aprobar inyecciones de refuerzo innecesarias simplemente porque superan las vacunas existentes en esa medida. «Si [los reguladores] no se adaptan, vamos a terminar sobredimensionando y vamos a hacer felices a las compañías farmacéuticas», dice.

Tampoco está claro si un correlato convincente de una vacuna que usa, digamos, ARNm, se aplica a una que usa una plataforma diferente como un vector viral. «Esperamos tener más correlación inmunológica de la información de protección antes de actualizaciones sobre eso», dice Peter Marks, quien dirige la división de vacunas de la FDA.

Con más de una docena de vacunas en uso, esa información puede llegar pronto, dice Sette. Aunque las empresas normalmente controlan los datos de los ensayos clínicos, los laboratorios académicos ahora pueden comparar a los receptores de diferentes vacunas, dice.

“En los próximos meses, todos los diferentes laboratorios generarán análisis de lo que hacen las diferentes vacunas y se generará una gran cantidad de datos en los laboratorios académicos”, dice Sette. «Va a haber una gran cantidad de información fundamental».