La quimioterapia mata las células cancerosas, pero un equipo de investigadores del Instituto Oncológico de los Países Bajos (NCI) ha descubierto que la forma en que mueren estas células es distinta de lo que se creía.

En un estudio, publicado en Science y liderado por el genetista biomédico Thijn Brummelkamp, los investigadores han encontrado una manera de muerte desconocida de las células tumorales, relacionada con el gen Schlafen 11 (SLFN11) y la paralización de los ribosomas.

Los tratamientos contra el cáncer dañan el ADN celular y es sabido que la proteína p53 interviene parando el ciclo celular. Y, si el daño es suficientemente grave, conduce las células afectadas a la muerte programada o apoptosis. Por ello, a la p53 se la ha denominado ‘guardiana del genoma’ y está considerada una proteína supresora de la formación de tumores.

La vía p53

Sin embargo, explica Brummelkamp a SINC, “muchos tumores presentan un defecto en esta vía –debido a que p53 es el gen más mutado en cánceres humanos–. En nuestro estudio, nos dimos cuenta de que las células cancerosas con p53 mutado aún pueden sufrir apoptosis cuando el ADN está muy dañado”. 

Así pues, prosigue, “aunque los tratamientos como la radioterapia o la quimioterapia, que eliminan las células tumorales dañando su ADN, pueden activar esta proteína, sigue siendo posible que las células con una vía p53 defectuosa sufran apoptosis en respuesta al daño del ADN. Comprender estas vías es relevante porque cerca de la mitad de todos los cánceres contienen p53 mutante, y estos tumores se siguen tratando con terapias genotóxicas independientemente de estas mutaciones”.

Brummelkamp y su equipo se preguntaron: “Si en un porcentaje tan alto de los tumores p53 no funciona y este agente no desempeña ningún papel, ¿por qué las células cancerosas sin p53 siguen muriendo cuando se daña su ADN con quimioterapia o radiación? Para nuestra sorpresa, resultó ser una pregunta sin respuesta”, dice el investigador.

En colaboración con el grupo de Reuven Agami, experto en oncogenética en el NCI, el equipo halló una forma desconocida en la que las células mueren tras el daño del ADN. Para ello, realizaron estudios in vitro en los que utilizaron una tecnología de células haploides desarrollada por Brummelkamp. Estas células contienen una sola copia de cada gen, a diferencia de las células normales de nuestro cuerpo, que contienen dos copias.

Manejar dos copias puede suponer un reto en los experimentos genéticos, porque los cambios suelen producirse solo en una de ellas. Esto dificulta la observación de los efectos de estas mutaciones.

Desactivación selectiva de genes

“Buscábamos un cambio genético que permitiera a las células sobrevivir a la quimioterapia”, dice Brummelkamp. “Nuestro grupo tiene mucha experiencia en la desactivación selectiva de genes, que podíamos aplicar perfectamente aquí”.

Los autores confirmaron primero que las células haploides humanas HAP1 sufrían apoptosis en respuesta a la exposición a los fármacos de quimioterapia etopósido, cisplatino o hidroxiurea, que inducen daños en el ADN por mecanismos diferentes. 

A continuación, mediante la desactivación de genes, descubrieron una nueva vía de muerte celular vinculada al gen Schlafen 11. Nicolaas Boon, primer firmante del estudio, explica que “en caso de daño en el ADN, el gen SLFN11 apaga las fábricas de proteínas de las células: los ribosomas. Esto provoca un estrés enorme en estas células, lo que conduce a su muerte. La nueva ruta que descubrimos elude por completo a p53”, resalta.

Curiosamente, prosiguen los investigadores, “la respuesta al daño del ADN descrita no solo se observó en líneas celulares tumorales de origen diverso, sino que también se produjo en diferentes organoides derivados de pacientes obtenidos a partir de cáncer colorrectal humano”.

Organoide de un paciente con cáncer de colon, tratado (derecha) y no tratado con quimioterapia. El tratamiento provoca daños en el ADN y una reducción de la síntesis de proteínas. Esto desencadena una señal de estrés que produce la muerte de las células. Naranja: marcador de daños en el ADN. Verde: marcador de la síntesis de proteínas. / NCI

Potente biomarcador

El reconocimiento del gen SLFN11 como “el biomarcador más potente de respuesta a la quimioterapia sugiere la relevancia de la paralización ribosómica en la eficacia de la terapia contra el cáncer”, agregan.

El gen SLFN11 no es desconocido en la investigación del cáncer. Suele estar inactivo en tumores de pacientes que no responden a la quimioterapia, dice Brummelkamp. “Ahora podemos explicar este vínculo. Cuando las células carecen de SLFN11 no mueren de esta manera en respuesta a daños en el ADN. Las células sobrevivirán y el cáncer persistirá”.

Preguntas importantes

El genetista holandés subraya que el hallazgo “revela muchos aspectos de investigación nuevos, algo que suele ocurrir con la ciencia básica. El descubrimiento se ha hecho en células cancerosas cultivadas en laboratorio. Pero “aún quedan muchas preguntas importantes”, advierte.

Por ejemplo: “¿Dónde y cuándo se produce esta vía en los pacientes? ¿Cómo afecta a la inmunoterapia o la quimioterapia? ¿Influye en los efectos secundarios de la terapia contra el cáncer? Si se demuestra que esta forma de muerte celular también posee un papel importante en los pacientes, este hallazgo tendrá implicaciones para los tratamientos contra el cáncer. Son cuestiones relevantes que hay que seguir investigando”, recalca.

Brummelkamp indica aún “es demasiado pronto para extrapolar las observaciones de su estudio en laboratorio a tratamientos. Sin embargo, subraya: “Es importante comprender los mecanismos que subyacen a la enfermedad y al tratamiento porque algún día pueden conducir a mejoras. En este caso concreto, cabría imaginar una mejor selección de los pacientes que se benefician de la quimioterapia o quizá, incluso, una reducción de los efectos secundarios no deseados”.

Opina que será de vital importancia continuar investigando la vía descrita en este trabajo. “El próximo paso podría ser la utilización de muestras derivadas de pacientes que estén siendo tratados con quimioterapia e inmunoterapia”.