Cada año, se realizan en torno a 30.000 trasplantes de hígado en el mundo, más de 1.200 de ellos en España. Muchos de estos trasplantes se efectúan para salvar la vida de personas afectadas por graves enfermedades que dañan las vías biliares, pequeños conductos que recorren el interior de dicho órgano, salen de este y llegan hasta el intestino y la vesícula biliar. Se estima que el 70 % de los trasplantes hepáticos en niños y alrededor de un tercio de estos en adultos  se producen por alteración de las vías biliares. Estos conductos son imprescindibles para transportar los productos de desecho del hígado al intestino delgado y también para liberar de forma controlada la bilis, que interviene en la digestión y absorción de las grasas.

Desde hace tiempo, científicos del ámbito de la medicina regenerativa investigan cómo conseguir la reparación específica de las vías biliares con dos propósitos principales: evitar la necesidad de un trasplante hepático en personas con daño de las vías biliares o reparar hígados que no son aptos para el trasplante por tener las vías biliares dañadas. La revista Science publica uno de los avances más importantes en los últimos años en este campo. Un grupo de investigadores de la Universidad de Cambridge ha conseguido, por primera vez, desarrollar organoides con colangiocitos (células que recubren la superficie de los conductos biliares) que, implantados en hígados humanos, son capaces de reparar las vías biliares y recuperar parte de su función.

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Una de las mayores revoluciones de la medicina regenerativa en los últimos años ha sido la creación, a partir de células madre, de organoides de cerebro, corazón, riñón, hígado… Los organoides son miniórganos producidos en el laboratorio, versiones simplificadas y en miniatura de órganos que resultan útiles para fines muy variados: conocer con más detalle qué ocurre en diversos órganos afectados por diferentes enfermedades, desarrollar células o tejidos con fines terapéuticos o crear modelos biológicos en los que probar los efectos de los medicamentos. Los responsables de la citada investigación crearon organoides a partir de colangiocitos de diferentes lugares de las vías biliares (dentro y fuera del hígado) procedentes de donantes fallecidos.

El estudio de los organoides se dividió en dos partes principales. En primer lugar, analizaron las características individuales de los colangiocitos humanos presentes en hígados y también de aquellos procedentes de cultivos de organoides. Dicha tarea se realizó gracias a la secuenciación de ARN de células individuales, una técnica que permite saber, dentro de ciertos límites, la expresión particular de diversas proteínas de cada una de estas células y, por tanto, su función. Los resultados mostraron que los colangiocitos mostraban una gran diversidad en sus características según su localización en las vías biliares y que esto se traducía, por ejemplo, en una modificación química particular de la bilis. En cambio, los colangiocitos presentes en los organoides no mostraban esta diversidad y eran homogéneos en sus características.

Tras el paso anterior, los investigadores emplearon ratones inmunodeprimidos con las vías biliares dañadas para ver qué ocurría al inyectar colangiocitos humanos procedentes de los organoides. Estas células consiguieron reparar las vías biliares, independientemente del lugar en el que se administraran, lo que demostraba su gran capacidad de adaptación según las condiciones del medio. Además, todos los ratones que recibieron los organoides sobrevivieron, mientras que los ratones que no recibieron estas células, dentro del grupo de control, fallecieron en menos de 20 días.

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Ante estos hallazgos, los científicos decidieron emplear tres hígados humanos no aptos para trasplantes (procedentes de donantes que fallecieron) para evaluar la capacidad de los organoides para reparar las vías biliares en ellos. Estos hígados se mantuvieron vivos durante 100 horas fuera del cuerpo gracias a un sistema con un circuito cerrado para mantener la circulación sanguínea y asegurar así el aporte de nutrientes y oxígeno y la eliminación de moléculas de desecho bajo la temperatura normal del cuerpo humano.

Se inyectaron organoides compuestos por colangiocitos marcados con rojo fluorescente en las vías biliares dentro de dichos hígados y se pudo comprobar que las células no solo tenían la capacidad para «anidar» en la superficie de los conductos, sino que también eran capaces de repararlos y recuperar parte de su función. Además, gracias a la plasticidad de los colangiocitos procedentes de los organoides, podían adaptarse al lugar del trasplante y recuperar una expresión de proteínas similar a las de los colangiocitos propios de las vías biliares. Cuanto mayor era la exposición de estas células a los ácidos biliares, mayor era la producción de proteínas para protegerse frente a estas condiciones dañinas.

Esta adaptación se producía como respuesta a las condiciones químicas de la bilis (como por ejemplo, su concentración o el pH), que era diferente según su localización en la vía biliar. Los investigadores reconocen que una de las principales limitaciones del estudio es que se emplearon hígados sanos. Se desconoce si la integración de los colangiocitos sería igual de óptima en un hígado enfermo, con un ambiente más hostil.

Los autores plantean esta investigación como una prueba de concepto para facilitar y acelerar la aprobación de ensayos clínicos en los que se trasplanten organoides directamente en humanos (por ahora, no hay estudios de este tipo en personas). Además, el enfoque de esta investigación podría ser de utilidad para evaluar los efectos terapéuticos de otros tipos de células y organoides sobre diferentes órganos mantenidos artificialmente con vida fuera del cuerpo.

Esther Samper

Referencia: «Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver». F. Sampaziotis et al. en Science, vol. 371, n.º6531, págs. 839-846, febrero de 2021.